Nicolás Otamendi fez toda a formação no Vélez Sarsfield, da Argentina, e foi neste clube que se estreou como jogador profissional, em 10 de maio de 2008.
Em 2010 emigrou pela primeira vez para jogar em Portugal (FC Porto). Otamendi saiu para o Valência depois do fecho do mercado de inverno de 2013/14 na Europa, razão pela qual foi emprestado ao Atlético Mineiro, do Brasil, por seis meses. Regressou a Espanha, e uma época no Valência foi o suficiente para o defesa-central chamar a atenção do Manchester City, emblema para onde se transferiu na época de 2015/16. Esteve cinco anos em Inglaterra (2015-2020), registando uma utilização média de 42 jogos por temporada. No dia 29 de setembro de 2020 Otamendi foi formalmente apresentado como jogador do Sport Lisboa e Benfica.
É internacional A pela Argentina, cuja estreia foi apadrinhada pelo astro Diego Maradona. Pela alviceleste, alinhou nos Mundiais de 2010, 2018 e 2022, e nas Copas América de 2015, 2016, 2019, 2021 e 2024. As duas últimas terminaram em festa para Otamendi, pois a Argentina venceu, nas respetivas finais, o Brasil (1-0) e a Colômbia (1-0).
Convocado para representar a Argentina no Mundial 2022 no Catar, o defesa-central e capitão da equipa do Benfica foi titular (totalista) nos sete jogos disputados e sagrou-se campeão do mundo. Alcançou a 100.ª internacionalização no jogo da final da prova.
