Il a fait toute sa formation au Vélez Sarsfield et c’est dans ce club qu’Otamendi a fait ses premiers pas en tant que joueur professionnel, le 10 mai 2008.
En 2010 il est sorti pour la première fois pour jouer au Portugal avec le FC Porto. Otamendi en est sorti pour représenter le Valence après la fermeture du mercato d’hivers 2013/14 en Europe, raison pour laquelle il a été prêté à l’Atlético Mineiro, du brésil, pendant six mois. Il est revenu en Espagne, et une saison au Valence a été suffisante pour que le défenseur central attire l’attention du Manchester City.
Il est international A avec l’Argentine, dont les premiers pas ont été parrainés par la vedette Diego Maradona. Avec l’Argentine, Otamendi a participé à deux Coupe du Monde, 2010 et 2018, et aux Copas América de 2015, 2016 et 2019.
