Cumplió su formación con el Vélez Sarsfield y fue en el club que Otamendi debutó como jugador profesional, el 10 de mayo de 2008.
En 2010 se marchó de su país por primera vez rumbo a Portugal y al FC Porto. Otamendi se fue al Valencia tras el cierre del mercado de invierno de 2013/14 en Europa, siendo cedido al Atlético Mineiro, de Brasil, por seis meses. Volvió a España, y una temporada con el Valencia fue lo suficiente para captar la atención del Manchester City.
Es internacional A por Argentina, cuyo debut fue apadrinado por el astro Diego Maradona. Con la albiceleste, jugó los Mundiales de 2010 y 2018 y las Copas América de 2015, 2016 y 2019.
